HORMON REPRODUKSI

Hormon Reproduksi

Sejumlah hormon dan zat seperti hormon yang terlibat dalam mengatur proses reproduksi pada manusia. Beberapa dipelajari dengan baik. Tujuan kami bukan untuk membahas semua dari mereka. Dalam bab ini kita akan membatasi pembahasan kita bagi hormon yang struktur dan fungsi telah dipelajari dengan baik dan diterima secara universal.

1.         Luteinizing Hormone-releasing hormone

The neurohormon yang terlibat dalam mengatur sintesis dan pelepasan kedua follicle stimulating hormone (FSH) dan luteinizing hormone (LH) adalah gonadotropin-releasing hormone (GnRH), yang juga dikenal sebagai hormon luteinizing merilis hormon (LHRH). Ini adalah dekapeptida yang disekresikan dari neuron LHRH dari hipotalamus ke dalam pembuluh Portal. LHRH memodulasi kedua LH dan FSH, tak satu pun dari mereka selektif. Waktu paruh dari LHRH adalah 2-4 menit. Hal ini disekresikan sebagai pulsa setiap jam selama fase folikular dan setiap 3 jam selama fase luteal. Fungsi utamanya adalah untuk mempromosikan sintesis, penyimpanan dan pelepasan gonadotropin. Sekresi berdenyut dari LHRH mengarah ke rilis berdenyut LH dan FSH. Karena itu, neuron LHRH hipotalamus mengatur sintesis dan sekresi FSH dan LH oleh hipofisis anterior. Perubahan output dari FSH dan LH dapat dicapai dengan meningkatkan atau menurunkan amplitudo atau frekuensi LHRH pulsa.

2.         Follicle-stimulating hormone dan  Luteinizing hormone

FSH dan LH bertanggung jawab terutama untuk proses yang bersangkutan dengan folikel dan pengembangan sel germinal dan dengan ovulasi. LH dan FSH yang disekresikan oleh sel-sel gonadotropic (basofilik), yang terdiri dari sekitar 10% dari hipofisis anterior. LH dan FSH adalah hormon glikoprotein heterodimer dari ukuran yang sama, dan terdiri dari rantai umum dan rantai β yang berbeda. The α yang sama rantai hadir dalam thyroid-stimulating hormone (TSH) dan human chorionic gonadotropin (hCG). The α subunit dikodekan oleh gen tunggal yang terletak di kromosom 6, sedangkan FSH β subunit terletak pada kromosom 11 dan LH β subunit pada kromosom 19. FSH memiliki panjang paruh dari LH (Tabel 2.1). Sekresi LH dan FSH berada di bawah kendali LHRH, yang, seperti disebutkan di atas, disekresi secara pulsatil. LH dirilis di pulsa di frekuensi setiap 60-90 menit selama fase folikular dan setiap 3 jam selama
fase luteal. Mekanisme FSH dan LH tindakan melibatkan mengikat reseptor membran sel tertentu dan aktivasi berikutnya dari adenilat yang sistem siklase, yang pada gilirannya menyebabkan langkah dalam sel sinyal.

Reseptor FSH yang hadir hanya pada sel granulosa. FSH merangsang pertumbuhan dan pembagian sel granulosa dari folikel ovarium dan mengontrol aromatase yang bertanggung jawab untuk pembentukan estradiol dalam sel-sel ini. Hal ini juga menginduksi sintesis reseptor LH pada sel granulosa dan terlibat dalam produksi inhibin, aktivin dan insulin-like growth factor I. LH merangsang sel teka ovarium untuk memproduksi androgen, yang menyebar ke sel-sel granulosa di mana mereka diubah menjadi estrogen. Puncak estradiol plasma sebelum LH gelombang, yang pada gilirannya memicu ovulasi. Posting Ovulasi LH kontribusi untuk pembentukan korpus luteum. Setelah pembuahan terjadi, hipofisis gonadotropin tidak lagi diperlukan untuk mempertahankan kehamilan.

3.         Estradiol, Progesteron Dan Kritik Pengendalian Follicle-Stimulating Hormone Dan Sekresi Luteinizing Hormone

Konsentrasi plasma beredar FSH dan LH meningkat tajam setelah menopause atau setelah pengebirian bedah. Kenaikan ini disebabkan penurunan estradiol dan inhibin (terutama inhibin B) sekresi. administrasi dosis fisiologis estradiol meniru yang ditemukan di fase folikular
siklus menstruasi pada wanita usia reproduksi menyebabkan penurunan FSH dan LH ke tingkat sekitar 50% dari tingkat pascamenopause. ini adalah contoh umpan balik negatif klasik pada wanita premenopause. Hal ini membutuhkan waktu yang relatif Kenaikan kecil dari tingkat sirkulasi rendah estradiol untuk efek pada FSH dan LH untuk dilihat. Selanjutnya, efek dari estradiol terlihat sangat cepat. Namun, karena inhibin tidak diberikan dalam terapi penggantian hormon (HRT) yang pascamenopause FSH dan LH nilai tidak kembali ke dalam premenopause yang berkisar dengan HRT. Dalam menstruasi wanita yang teratur, konsentrasi plasma estradiol meningkat dua sampai empat kali lipat dan peningkatan ini ditopang lebih dari 48 jam atau
demikian, maka LH dan FSH sekresi ditingkatkan, tidak ditekan. Ini disebut kritik yang baik. Efek paling penting dari progesteron adalah bahwa plasma tinggi kadar hormon ini meningkatkan umpan balik negatif dari estradiol dan menekan FSH dan LH sekresi ke tingkat yang sangat rendah. Sebaliknya, tingkat rendah dapat meningkatkan umpan balik positif dari estradiol.

Gambar 2.1 jalur Kepala biosintesis hormon steroid dalam ovarium manusia. Direproduksi dari Carr BR. Gangguan pada saluran reproduksi ovarium dan wanita. Di Wilson JD, Foster DW, eds. William Textbook of Endocrinology, edisi 8. Philadelphia, PA: WBSaunders, 1992: 733-98, Copyright (1992), dengan izin dari Elsevier

4.         Prolaktin

Hormon prolaktin ini yang diproduksi oleh sel-sel lactotroph (acidophilic) dari hipofisis anterior. Ini merupakan 15-20% dari hipofisis normal dan ini meningkat 70% selama kehamilan. Prolaktin memiliki rantai polipeptida tunggal yang mengandung 198 asam amino. Gen untuk produksi prolaktin adalah pada kromosom 6. hormon penting untuk laktasi dan massa reseptor untuk hormon ini hadir di payudara dan organ reproduksi manusia. Hal ini juga mungkin memiliki beberapa fungsi dalam regulasi steroidogenesis di ovarium. Kadar plasma bervariasi , konsentrasi plasma tertinggi terjadi selama tidur keadaan bawah yang normal, sekresi prolaktin tertahan oleh hipotalamus dan Faktor penghambat untuk prolaktin tampaknya menjadi dopamin. Pelepasan prolaktin adalah dirangsang oleh tidur, estrogen, menyusui, stimulasi puting, thyrotropin releasing hormone (TRH), stres, opiat dan obat anti-dopamin. Beberapa sifat dari LHRH, LH, FSH dan prolaktin dirangkum dalam Tabel 2.1.

5.         Steroid Ovarium

Empat kelas utama steroid berasal dari kolesterol: yang progestin, yang androgen, estrogen untuk dan kortikosteroid. Ovarium yang terlibat dalam sintesis dan sekresi tiga pertama(Gambar 2.1).

Progestin alam ditandai dengan memiliki 21 karbon (C-21 steroid), androgen dengan menjadi terdiri dari 19 karbon (C-19 steroid), dan estrogen alami memiliki 18 karbon (C-18 steroid) dalam struktur mereka. ovarium steroid dapat mengerahkan umpan balik pada kedua hipotalamus dan hipofisis. Apakah estrogen dan progestogen merangsang atau menghambat pelepasan gonadotropin tergantung pada tingkat plasma dan durasi paparan. Konsentrasi plasma, tingkat produksi dan tingkat sekresi steroid ovarium utama diberikan dalam Tabel 2.2.

Lebih 97-98% dari steroid yang disekresi oleh ovarium terikat untuk plasma protein. Testosteron ini terutama terikat hormon seks pengikat globulin (SHBG). Estradiol terikat untuk albumin (60%) dan SHBG (38%). SHBG adalah β-globulin yang dibentuk di hati dengan berat molekul sekitar 95 000. tingkat SHBG, dan dengan demikian tingkat hormon bebas, dapat dipengaruhi oleh nomor kondisi. Tingkat meningkat dengan estradiol, kontrasepsi oral kombinasi (COC) dan hormon tiroid, dan menurun androgen, hipotiroidisme dan obesitas.

Ada sejumlah steroid gonad alami, semua dari mereka dengan potensi yang berbeda. Orang-orang yang paling penting untuk praktek klinis dan mereka tindakan utama pada sistem reproduksi diuraikan pada Tabel 2.3. Dalam diskusi kita kita akan menggunakan istilah progesteron dan estrogen atau estradiol untuk menunjukkan semua progestin alami dan estrogen.

                               

6.         Mekanisme Kerja Hormon Steroid

Semua steroid ovarium memiliki mekanisme dasar yang sama dari tindakan. Untuk kejelasan dan karena aktivitas estrogen telah banyak diteliti, modus tindakan dijelaskan di sini menggunakan estrogen sebagai contoh (Gambar 2.2). Steroid bebas diperkirakan berdifusi pasif ke semua sel karena tidak ada bukti mekanisme transpor belum aktif. Steroid yang istimewa
ditahan di sel target kompleks stabil terikat reseptor intraseluler protein (yaitu, estrogen reseptor-ER), yang steroid- dan jaringan tertentu. reseptor diperkirakan menjadi faktor transkripsi hormon atau ligan-diaktifkan. Itu istilah yang digunakan secara bergantian.

ER memiliki enam domain struktural (daerah protein memiliki beberapa fitur yang berbeda atau peran), A ke F, tapi yang penting adalah domain steroid mengikat dan DNA-binding domain. Reseptor mengikat hormon, yaitu, estrogen, melalui steroid-binding domain. Pengikatan steroid dengan hasil reseptor di aktivasi dari molekul reseptor, yang menyebabkan perubahan konformasi dalam kompleks hormon-reseptor, termasuk domainnya DNA-binding. Ini aktivasi memungkinkan kompleks hormon-reseptor untuk mengikat ke situs tertentu di DNA, disebut situs akseptor nuklir. Setelah terikat DNA, yang diaktifkan tindakan kompleks steroid-reseptor sebagai faktor transkripsi, yang 'switch on'genes, coding untuk produksi protein baru. Protein yang baru disintesis mengubah target metabolisme sel dengan cara-steroid tertentu. Transfer steroid dalam sel dan nuklir mengikat dari steroid-reseptor kompleks yang cepat, terjadi dalam beberapa menit. Nuklir mengikat mempengaruhi utusan Tingkat RNA dan sintesis dalam beberapa jam, dan akhirnya sintesis protein dan omset terjadi dalam 12-24 jam. Efek fisiologis utama steroid di sel terlihat pada 12-36 jam.

Ada dua reseptor estrogen sejauh dijelaskan: ERα (ER klasik) dan Erβ (baru-baru ini dijelaskan). Klasik ER dikloning dan diurutkan dari payudara manusia sel-sel kanker pada tahun 1986. ERα terdiri dari 595 asam amino dengan molekul berat 66 kDa. The ERβ dikloning pada tahun 1996 dari tikus prostat dan ovarium. Saya t terdiri dari 485 asam amino dan memiliki berat molekul 54,2 kDa. ERβ adalah 95% homolog dengan ERα dalam domain DNA-mengikat dan 55% hormon yang mengikat domain. ERα berada tidak ada kromosom 6 dan ERβ pada kromosom 14. ERα memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk estrogen short-acting seperti 17α-estradiol. Jaringan distribusi ERα dan ERβ bervariasi dan berada di bawah penyelidikan ilmiah yang intens. Sebagian besar pekerjaan telah dilakukan pada tikus, yang disebut-KO reseptor estrogen (KO) tikus.

Sebuah mouse knockout adalah hewan rekayasa genetika di mana genom telah diubah oleh situs-diarahkan rekombinasi sehingga gen tertentu dihapus. Temuan yang dilaporkan mungkin tidak langsung berlaku untuk manusia. Hasil tergantung pada sensitivitas alat tes dan kadang-kadang bertentangan. Laporan terbaru menggambarkan ERα dominasi dalam vagina, rahim, ovarium stroma, payudara, sistem kardiovaskular, hati, otot rangka, hipofisis dan epididimis; Sebaliknya, ERβ dominan ditemukan dalam sel-sel granulosa ovarium dan prostat. Kedua reseptor yang terwakili di otak dan tulang, tetapi dalam berbagai struktural dan fungsional bagian. Tingkat ERα dan ERβ dapat bervariasi, tergantung pada umur hewan. Peran fisiologis reseptor yang berbeda adalah saat ini sedang dipelajari. Misalnya, tikus KO ERα mengembangkan hingga jatuh tempo, tapi tidak subur, tidak menunjukkan perilaku seksual perempuan dan tidak menanggapi estradiol.

7.         Fungsi fisiologis hormon steroid

Fungsi utama dari steroid ovarium adalah terkait dengan reproduksi. Mereka berperan dalam mengembangkan karakteristik seksual sekunder, mendirikan siklus menstruasi dan dalam mempertahankan kehamilan. Namun, sebagai metode untuk mempelajari hormon steroid telah dikembangkan, sehingga memiliki pemahaman kita tentang fungsi mereka yang lebih luas.

8.         Estrogen

Pematangan Estrogen perempuan merangsang pertumbuhan vagina, rahim dan tuba falopi dan karakteristik seksual sekunder pada masa pubertas. Saya  merangsang penumpukan lemak, pengembangan stroma dan duktus pertumbuhan payudara dan bertanggung jawab untuk fase pertumbuhan dipercepat dan penutupan epiphysis tulang panjang yang terjadi pada masa pubertas. Kontribusi Estrogen untuk pertumbuhan ketiak dan rambut kemaluan dan mengubah distribusi lemak tubuh sehingga untuk menghasilkan khas habitus tubuh perempuan. Ini merangsang pigmentasi pada kulit, yang paling menonjol di wilayah puting dan areola dan wilayah kelamin.

Efek biologis lainnya dari diberikannya Estrogen, efek estrogen pada sistem kardiovaskular, jaringan ikat dan berbagai aspek metabolisme seperti lipid dan metabolisme karbohidrat. Beberapa efek yang baik didirikan dan penting dan beberapa dipelajari kurang baik dan / atau kurang signifikan. Beberapa efek estrogenik diringkas dalam Tabel 2.4.

Sumber utama estrogen pada wanita adalah sel granulosa dan granulosa dan teka sel luteinized dari ovarium. Estrogen juga diproduksi oleh jaringan lemak dan, dalam jumlah yang lebih kecil, dengan otot dan jaringan saraf. estrogen dan estriol sebagian besar terbentuk dari estradiol dalam hati.

9.            Progesteron

Kepala Fungsi progesteron adalah untuk mempersiapkan endometrium untuk penerimaan dan pemeliharaan kehamilan, dan stimulasi pertumbuhan alveolar dari kelenjar susu. Beberapa efek progesteron tercantum dalam Tabel 2.5. Progesteron diproduksi oleh teka dan granulosa lutein sel dan korpus luteum.

10.        Androgen

Produksi androgen pada wanita lebih besar dari luas dihargai. Peran androgen pada wanita termasuk bertindak sebagai prekursor untuk produksi estrogen, efek anabolik, stimulasi ketiak dan rambut kemaluan pertumbuhan, produksi sebum, stimulasi pembentukan tulang, dan stimulasi produksi erythropoietin (EPO) dari ginjal (Tabel 2.6).

Androgen dihasilkan dari ovarium, kelenjar adrenal dan dari konversi perifer di jaringan adiposa. Selama hidup reproduktif, relatif kontribusi dari sumber-sumber ini bervariasi. Ovarium dan adrenal menghasilkan androstenedion, testosteron dan dehydroepiandrosterone (DHEA), dan adrenal juga memproduksi DHEA sulfat (DHEAS). Androstenedion, DHEA dan DHEAS dikonversi perifer untuk testosteron, dihidrotestosteron (DHT) dan estrogen. Hanya 1-2% dari total sirkulasi testosteron bebas atau biologis aktif, sisanya sedang diikat ke SHBG dan albumin. Pada wanita, ada adalah perubahan dalam tingkat karena SHBG memiliki efek dramatis pada tingkat bebas dalam plasma, mengikat 66% dari total beredar testosteron. SHBG meningkat dengan peningkatan kadar estradiol dan tiroksin, dan ditekan oleh testosteron, glukokortikoid, hormon pertumbuhan yang berlebihan, tinggi tingkat insulin dan obesitas. Harian androstenedion dan testosteron produksi pada wanita premenopause dianggap sekitar 3,2 mg dan 0,26 mg,masing-masing

Pada wanita premenopause, 25% testosteron diproduksi oleh ovarium, 25% oleh adrenal dan 50% dengan konversi perifer. dalam pascamenopause wanita, 50% testosteron diproduksi oleh ovarium, 10% oleh adrenal dan 40% oleh konversi perifer, dan produksi androgen secara keseluruhan menurun dengan usia. Penurunan terkait usia dalam produksi androgen mulai premenopause dan testosteron turun sekitar 50% antara usia 20 dan 40, dan kemudian tingkat off. Setelah menopause, proses berlanjut dan penurunan terkait usia ini terutama terlihat untuk DHEA dan DHEAS. Setelah menopause alami, tingkat androstenedion adalah 50% dari nilai premenopause. Setelah ooforektomi, kadar testosteron dan androstenedion turun 50% pada wanita yang sebelumnya premenopause dan 50% dan 21% masing-masing pada wanita yang sebelumnya pasca-menopause. beberapa androgenik Efek yang tercantum dalam Tabel 2.6.

11.        Inhibins, Activins Dan Follistatin

Inhibins, activins dan follistatin diproduksi oleh ovarium dan merupakan bagian dari keluarga besar faktor pertumbuhan. Inhibins adalah protein yang terdiri dari α umum subunit dan salah satu dari dua subunit β (βA atau βB). Mereka diklasifikasikan sebagai inhibin A jika mengandung rantai βA atau inhibin B jika mengandung rantai βB. Activins adalah protein yang memiliki dua rantai β (homodimers-βA / βA, βB / βB; atau heterodimer-βA / βB) namun tidak ada rantai α.

Inhibin A terutama dihasilkan oleh folikel dominan dan selanjutnya korpus luteum. Hal ini dipertahankan pada tingkat rendah relatif konstan melalui sebagian besar fase folikular, maka pameran akhir kenaikan fase folikular (sesuai dengan yang produksi folikel dominan), puncak pertengahan siklus, dan puncak panjang dengan tingkat tertinggi yang tercatat selama fase luteal. Inhibin A muncul untuk mengerahkan umpan balik negatif pada FSH selama fase luteal dari siklus.

Inhibin B ditemukan dalam sel-sel granulosa dari folikel antral selama akhir fase luteal dari siklus sebelumnya dan fase folikuler awal berikutnya; konsentrasi dalam perubahan plasma secara paralel dengan FSH: ia terbit di awal fase folikuler, menurun ke arah pertengahan siklus, menunjukkan puncak pertengahan siklus dan mencapai level terendah selama fase luteal. Hal ini menunjukkan diproduksi oleh kohort folikel antral kecil dan menekan FSH dalam fase folikular. Inhibin B adalah saat ini sedang dievaluasi sebagai ujian untuk cadangan ovarium (kemampuan ovarium untuk menghasilkan oosit (s) dalam menanggapi rangsangan dengan obat kesuburan).

Inhibin A, bersama-sama dengan α-fetoprotein dan bebas β-hCG, menunjukkan banyak janji dalam pengujian serologi untuk sindrom Down di awal kehamilan. Activins dan follistatin dipelajari kurang baik. Sebagai nama menyarankan, salah satu milik activins adalah untuk meningkatkan sekresi FSH, sedangkan follistatin menekan dengan mengikat dan menonaktifkan yang activins. Peran mereka sebagai regulator umpan balik gonad adalah masih dalam penyelidikan.